Il nome viene forse dalla piazzetta dove si tenevano mercati e feste, una «piccola arena»; secondo Carlo Celano, invece, dalla sabbia che scendeva dalla collina dei Camaldoli. Fino al Novecento la zona era quasi tutta campagna, con qualche villa nobiliare dal Seicento e due borghi rurali, il villaggio Arenella e Le Due Porte. Nel 1607 fu costruita la chiesa di Santa Maria del Soccorso, e qui, il 22 luglio 1615, nacque il pittore Salvator Rosa, quando l'Arenella era un villaggio alle porte di Napoli.
Il piano del Risanamento del 1886 prevedeva di urbanizzare la collina, ma i lavori iniziarono solo nel 1926 e dal 1930 arrivarono nuove strade e palazzi. Negli anni Venti la parte alta fu scelta per un grande ospedale: il Cardarelli, progettato da Alessandro Rimini, fu iniziato nel 1927 e aperto nel 1942; oggi è il più grande ospedale del Sud Italia. Nel 1938 fu demolita la masseria dove era nato Salvator Rosa.
Dagli anni Sessanta, finiti i terreni dell'Arenella, crebbe il Rione Alto, con migliaia di appartamenti costruiti in pochi anni. Nel 1972 fu completato il nuovo Policlinico della Federico II, progettato da Carlo Cocchia, e il 28 marzo 1993 la prima tratta della linea 1, da Vanvitelli ai Colli Aminei, collegò la collina al resto della città. Nel 1999 il Rione Alto ha dedicato una statua a Totò. Il quartiere, che con il Vomero forma la Municipalità 5, conta oggi circa 67.600 abitanti.
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