Il nome viene dal greco Pausilypon, «che fa cessare il dolore»: così si chiamava la villa che il cavaliere romano Publio Vedio Pollione fece costruire nel I secolo a.C. sulla punta del promontorio, e che alla sua morte, nel 15 a.C., divenne residenza imperiale di Augusto. La Grotta di Seiano, una galleria di circa 770 metri scavata da Lucio Cocceio Aucto per volere di Agrippa, la collegava a Pozzuoli e ai porti flegrei; fu ritrovata per caso nel 1841 e Ferdinando II la fece riaprire.
Nel Medioevo sulla collina vivevano piccoli casali di pescatori e contadini, come Santo Strato; con i viceré spagnoli tornarono le ville dei nobili. Nel 1642 Cosimo Fanzago progettò sul mare Palazzo Donn'Anna per Anna Carafa, moglie del viceré duca di Medina de las Torres, ma il palazzo rimase incompiuto quando il viceré lasciò Napoli nel 1648. La strada costiera, via Posillipo, fu completata tra il 1812 e il 1824 fino a Marechiaro; dal 1801 sul mare cominciò a sorgere la villa che nel 1897 comprò Lord Rosebery, ex primo ministro britannico: oggi è Villa Rosebery.
Nel 1931 aprirono la funicolare di Mergellina, che portò le case in cima alla collina, e il Parco Virgiliano, sul belvedere più alto. Dal 1933 al 1962 le strade di Posillipo ospitarono il circuito del Gran Premio di Napoli; dal 1957 Villa Rosebery è una delle residenze del Presidente della Repubblica. Nel 2002 il tratto di mare intorno agli isolotti della Gaiola è diventato area protetta, il Parco sommerso di Gaiola.
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