Alla fine del VI secolo a.C. i coloni greci di Cuma tracciarono Neapolis, la «città nuova», con tre grandi strade parallele al mare incrociate da vicoli più stretti. Sono i decumani di oggi: via dei Tribunali, Spaccanapoli e il decumano superiore, con via San Gregorio Armeno che li collega. Sotto piazza San Gaetano c'era l'agorà greca, poi il foro romano, e sotto San Lorenzo Maggiore si visita ancora il mercato della città romana.
Nel Medioevo la città restò chiusa nelle mura e crebbe in altezza. Il 5 giugno 1224 Federico II vi fondò l'università, e con gli Angioini Napoli divenne capitale: tra la seconda metà del Duecento e l'inizio del Trecento si costruirono il Duomo, San Lorenzo e, dal 1310, Santa Chiara, voluta da Roberto d'Angiò e Sancia di Maiorca. Nel 1470 fu completato Palazzo Sanseverino, che i gesuiti comprarono nel 1584 per farne la chiesa del Gesù Nuovo.
Nel Seicento e nel Settecento arrivarono le guglie, i chiostri e i capolavori: le Sette opere di Misericordia di Caravaggio, dipinte nel 1607 per il Pio Monte, e il Cristo velato della Cappella Sansevero. Dopo il colera del 1884 la legge per il Risanamento aprì corso Umberto I e demolì parte dei quartieri bassi. Il 4 agosto 1943 un bombardamento incendiò Santa Chiara, riaperta nel 1953. Nel 1995 il centro storico è entrato nel patrimonio mondiale dell'UNESCO.
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