Il nome viene dalla chiesetta di San Salvario, costruita nel 1646 su progetto di Amedeo di Castellamonte e voluta da Madama Cristina: era dedicata a San Salvatore, e in piemontese il nome si è accorciato in «Salvario». Poco lontano, sul Po, Carlo e Amedeo di Castellamonte trasformarono tra il 1630 e il 1660 il Castello del Valentino nella residenza estiva di Madama Cristina.
Accanto al castello, nel 1729, nacque l’Orto Botanico dell’Università. Il quartiere moderno crebbe nell’Ottocento: dopo l’abbattimento della cinta muraria, nel 1840, arrivò una nuova borghesia e si costruirono le vie a scacchiera tra la città e il Po.
Nel 1853 fu inaugurata la ferrovia per Genova e su corso Vittorio Emanuele II sorse il Tempio valdese; tra il 1861 e il 1868 fu costruita la stazione di Porta Nuova. Nel 1873 la comunità ebraica cedette al Comune la Mole, iniziata come sinagoga, in cambio di un terreno a San Salvario, dove tra il 1880 e il 1884 Enrico Petiti costruì la nuova sinagoga in stile neomoresco.
Il Valentino, ridisegnato come parco romantico, ospitò le grandi esposizioni: quella del 1884 lasciò il Borgo Medievale, progettato dal gruppo di Alfredo d’Andrade, quella del 1898 la Fontana dei Dodici Mesi; nel 1911 vi si tenne l’esposizione internazionale. Il 20 novembre 1942 una bomba incendiaria colpì la sinagoga, i cui interni furono ricostruiti nel 1949.
Senza grandi fabbriche, dopo che nel 1915 la Fiat si spostò al Lingotto, San Salvario è rimasto un quartiere di abitazioni e botteghe, oggi tra i più multiculturali della città. Dalla fine del Novecento, tra via Madama Cristina e via Nizza, è nata una vivace vita notturna.
Nel 2010 ha aperto la Casa del Quartiere, in via Morgari angolo via Belfiore, spazio per attività sociali e culturali. Il 6 marzo 2011 la M1 è arrivata sotto via Nizza con le fermate Marconi, Nizza e Dante, e il Castello del Valentino fa parte dal 1997 delle Residenze sabaude patrimonio UNESCO.
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