Il nome è antico: in un documento del 997 la zona compare come Wanchillia, e la sua origine è ancora discussa. Per secoli fu campagna fuori dalle mura, verso la confluenza della Dora nel Po; tra Settecento e Ottocento, sui terreni paludosi vicino al fiume, sorgeva un borgo di case povere detto «contrada del moschino», per le zanzare.
Nell’Ottocento il quartiere si riempì di case. Nel 1840 Alessandro Antonelli, il futuro architetto della Mole, progettò all’angolo tra via Giulia di Barolo e corso San Maurizio la Casa Scaccabarozzi, nove piani su una pianta che sul lato più stretto misura 54 centimetri: per tutti è la «Fetta di polenta». Pochi anni dopo Antonelli si costruì casa in via Vanchiglia 9. Tra il 1862 e il 1866 sorse la chiesa di Santa Giulia, voluta dalla marchesa Giulia di Barolo, e nel 1872 il sindaco Felice Rignon fece abbattere il vecchio borgo del Moschino per ragioni igieniche.
All’inizio del Novecento le officine e le fabbriche, soprattutto verso Vanchiglietta, diedero al quartiere il soprannome di «Borgh dël fum», il borgo del fumo: qui c’erano la prima società del gas, la fabbrica Venchi e le prime officine della carrozzeria Farina. Nel 1968, al confine con il centro, fu inaugurato Palazzo Nuovo, la sede degli studi umanistici dell’Università.
Nel 2012, sull’area dismessa dell’Italgas lungo la Dora, ha aperto il Campus Luigi Einaudi progettato dallo studio di Norman Foster; nel 2018, appena oltre il fiume in Borgo Rossini, la Nuvola Lavazza di Cino Zucchi con il Museo Lavazza. Vanchiglia è da tempo un quartiere di artisti: qui hanno vissuto Fred Buscaglione e Carol Rama, e in via Napione si visita, su prenotazione, l’appartamento allestito da Carlo Mollino.
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