Nel IV secolo, a nord della città romana, sorse la basilica virginum, che la tradizione attribuisce al vescovo Ambrogio: oggi si chiama San Simpliciano, dal nome del suo successore, che vi fu sepolto. La chiesa che vediamo è in gran parte il frutto dei lavori romanici tra l'XI e il XIII secolo.
Il nome del quartiere viene da «braida», il terreno incolto o coltivato a orto appena fuori dalle mura medievali. Qui alla fine del XII secolo si insediarono gli Umiliati; quando l'ordine fu soppresso, nel 1571, il convento passò ai Gesuiti, che dal 1591 costruirono il collegio oggi noto come Palazzo di Brera, con il cortile disegnato da Francesco Maria Richini.
Con la soppressione dei Gesuiti, nel 1773, Maria Teresa d'Austria fece del palazzo una casa della cultura: l'Osservatorio astronomico, l'Orto botanico, la Biblioteca Braidense e, nel 1776, l'Accademia di Belle Arti. Con Napoleone vi arrivarono i dipinti delle chiese soppresse: l'antica chiesa di Santa Maria di Brera fu divisa in due piani per ricavarne le gallerie e nacque la Pinacoteca, aperta al pubblico nel 1810. Nel 1859 al centro del cortile fu collocata la versione in bronzo del Napoleone di Antonio Canova.
Nei bombardamenti dell'agosto 1943 il palazzo fu colpito e nella Pinacoteca crollarono le volte di 26 sale su 34; le opere erano state portate al sicuro fuori città. La ricostruzione, seguita da Fernanda Wittgens, permise di riaprire il museo nel giugno 1950.
Nel Novecento Brera è diventata il quartiere degli artisti e degli scrittori. Il bar Giamaica di via Brera, aperto nel 1911, fu negli anni Cinquanta e Sessanta un ritrovo di intellettuali, e Luciano Bianciardi raccontò la vita del quartiere nella Vita agra. Nel 1947, poco lontano, in via Rovello, Giorgio Strehler e Paolo Grassi fondarono il Piccolo Teatro.
Oggi è una delle zone più eleganti di Milano, tra gallerie, botteghe e ristoranti. La terza domenica del mese via Fiori Chiari ospita il mercatino dell'antiquariato e ad aprile, durante la settimana del design, il Brera Design District riempie di installazioni negozi e cortili. Nel 2024 l'apertura di Palazzo Citterio ha ampliato la Pinacoteca nella «Grande Brera».
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