Il nome è quello di una delle porte della città: la Porta Nuova che vediamo oggi, neoclassica, fu costruita tra il 1810 e il 1813 su progetto di Giuseppe Zanoia, al posto della porta spagnola. Nel 1840, nei pressi, aprì la prima stazione ferroviaria di Milano, capolinea della linea per Monza.
Dove oggi ci sono i grattacieli, fino al 1961 c'erano i binari della stazione di Porta Nuova, detta delle Varesine, aperta nel 1931 per i treni verso Varese, Gallarate e Novara. Il piano regolatore del 1953 voleva qui il Centro Direzionale di Milano: ne nacquero, tra gli altri, il Grattacielo Pirelli di Gio Ponti e la Torre Galfa, appena fuori dal quartiere.
Nel 1961 i treni passarono alla nuova stazione di Porta Garibaldi. Sull'area delle Varesine si installò poi un luna park, mentre il resto rimase per decenni inutilizzato: nel 1978 il progetto del Centro Direzionale fu abbandonato.
Nel 2004 il Comune ha approvato il progetto Porta Nuova. Tra il 2007 e il 2014 sono sorti Palazzo Lombardia, la nuova sede della Regione alta 161 metri e inaugurata il 21 marzo 2011, le torri UniCredit intorno a piazza Gae Aulenti, le torri delle Varesine e il Bosco Verticale.
La piazza, circolare e sopraelevata, è stata inaugurata l'8 dicembre 2012 e porta il nome dell'architetta Gae Aulenti, scomparsa meno di due mesi prima. Accanto si alza la Torre UniCredit di César Pelli, 231 metri con la guglia; il Bosco Verticale di Boeri Studio, con 800 alberi sui balconi, nel 2015 è stato premiato dal CTBUH come miglior grattacielo del mondo, e nello stesso anno in via Confalonieri ha aperto la Casa della Memoria.
Nel 2018 ha aperto il parco Biblioteca degli Alberi, circa 9 ettari che uniscono il quartiere all'Isola e ospitano ogni anno centinaia di eventi gratuiti. Alle Varesine la Torre Solaria, 143 metri, è l'edificio residenziale più alto d'Italia. Oggi Porta Nuova riunisce uffici, residenze e negozi, ed è servita dalla stazione Garibaldi, dal passante ferroviario e dalle linee M2 e M5.
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