Tra il 286 e il 402 Mediolanum fu di fatto la capitale dell'Impero romano d'Occidente, e proprio qui sorgevano il palazzo imperiale e il circo: nell'area del Museo Archeologico restano ancora una torre delle mura e una del circo. Tra il 379 e il 386, il vescovo Ambrogio fece costruire la basilica che oggi porta il suo nome.
La basilica fu ricostruita in forme romaniche alla fine dell'XI secolo. Nel Quattrocento gli Sforza fecero di quest'area uno dei loro luoghi prediletti: dal 1463 sorse Santa Maria delle Grazie, dove Leonardo dipinse l'Ultima Cena, mentre Bramante progettava la canonica e i chiostri di Sant'Ambrogio.
Ludovico il Moro donò a Leonardo anche una vigna, nel giardino dell'attuale Casa degli Atellani, di fronte alle Grazie. Poco lontano le monache benedettine del Monastero Maggiore, il più importante monastero femminile della città, avviarono nel 1503 la chiesa di San Maurizio, affrescata in gran parte da Bernardino Luini. Nel 1609 il cardinale Federico Borromeo aprì al pubblico la Biblioteca Ambrosiana, che conserva il Codice Atlantico di Leonardo.
Nel Seicento sulla strada che portava a Porta Vercellina sorse Palazzo Litta, progettato da Francesco Maria Richini, che verso la metà del Settecento ricevette la facciata rococò di Bartolomeo Bolli. Dopo la vittoria franco-piemontese di Magenta, il 4 giugno 1859, la porta fu ribattezzata Porta Magenta, nel 1860, e da quella battaglia prende il nome anche il corso.
Nel Novecento i chiostri di Sant'Ambrogio sono diventati la sede dell'Università Cattolica, dal 1932. I bombardamenti del 1943 colpirono la basilica e Santa Maria delle Grazie, ma il Cenacolo si salvò; dal 1980 è patrimonio dell'umanità UNESCO. Fu distrutto anche l'ex monastero di San Vittore al Corpo, che ricostruito è diventato nel 1953 il Museo della Scienza e della Tecnologia, mentre il Monastero Maggiore ospita oggi il Museo Archeologico.
Oggi corso Magenta e le vie intorno sono tra gli indirizzi più eleganti di Milano, tra palazzi, chiese e cortili. Il 7 dicembre, festa di Sant'Ambrogio, patrono della città, la basilica è il centro delle celebrazioni.
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