Corso di Porta Romana ricalca il decumano di Mediolanum, la strada da cui partiva il viaggio verso Roma. Ai lati sono nate alcune delle chiese più antiche della città: San Calimero, documentata già alla fine del V secolo, e Sant'Eustorgio, dove secondo la tradizione arrivarono le reliquie dei Magi.
Nel 1162 le truppe di Federico Barbarossa distrussero Milano e due anni dopo le reliquie dei Magi furono portate a Colonia; solo una piccola parte è tornata a Sant'Eustorgio, nel 1904. Quando i milanesi rientrarono in città, nel 1171 costruirono una nuova Porta Romana: i suoi bassorilievi, che raccontano proprio quel ritorno, sono oggi al Castello Sforzesco.
Nel Quattrocento la conca di Viarenna, del 1438, collegava la Darsena alla cerchia dei Navigli: di qui passava il marmo per il Duomo. Dal 1493, in corso Italia, sorse il santuario di Santa Maria presso San Celso, costruito per un'immagine della Madonna ritenuta miracolosa, che più tardi ricevette la facciata in marmo di Galeazzo Alessi.
Con le mura spagnole, costruite dal 1548, l'ingresso al quartiere diventò un arco monumentale: Porta Romana fu eretta nel 1596 per l'arrivo in città di Margherita d'Austria, sposa di Filippo III di Spagna. Da qui, il 15 maggio 1796, entrò a Milano Napoleone.
Nel 1803, in corso di Porta Romana, aprì il Teatro Carcano di Luigi Canonica: qui debuttarono l'Anna Bolena di Donizetti, nel 1830, e La sonnambula di Bellini, nel 1831, entrambe con Giuditta Pasta. Nel 1882 la basilica di San Calimero fu ridisegnata in forme neoromaniche.
Le mura sono state quasi tutte demolite, ma l'arco resta in piazza Medaglie d'Oro e un tratto di bastioni si vede ancora lungo viale Beatrice d'Este. Il quartiere è cresciuto tra Ottocento e Novecento con palazzi signorili e, dal 1990, la M3. Dal 2001 i chiostri di Sant'Eustorgio ospitano il Museo Diocesano e nel 2024 sono arrivate le fermate della M4. Ogni 6 gennaio il corteo dei Re Magi parte da piazza del Duomo e arriva a Sant'Eustorgio.
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