Il Naviglio Grande è uno dei canali navigabili più antichi d'Europa: i lavori iniziarono nel XII secolo, nel 1211 il canale raggiunse Sant'Eustorgio, alle porte della città, e nel 1272 divenne navigabile. Per secoli portò in città merci e materiali, compreso il marmo di Candoglia usato per costruire il Duomo, che dal 1388 la Fabbrica poteva trasportare senza pagare pedaggi.
Sulla sponda del canale, a San Cristoforo, alla chiesa romanica ricostruita nel Duecento si affiancò all'inizio del Quattrocento la cappella voluta da Gian Galeazzo Visconti dopo la peste del 1399. Nel 1603 il governatore spagnolo, il conte di Fuentes, trasformò il laghetto di Sant'Eustorgio, dove arrivavano le chiatte, in un vero porto: la Darsena.
Il Naviglio Pavese nacque nel Trecento come canale d'irrigazione dei Visconti; nel 1805 Napoleone ordinò di renderlo navigabile e i lavori si conclusero nel 1819, collegando Milano a Pavia e al Ticino. I due canali si incontrano nella Darsena, l'antico porto della città, che nel Novecento fu tra gli scali più trafficati d'Italia.
Lungo le acque lavoravano mulini e laboratori, e nell'Ottocento arrivarono le fabbriche: a San Cristoforo, dal 1842, Giulio Richard ampliò una manifattura di porcellane che nel 1896 si unì alla Ginori. Nel vicolo dei Lavandai si lavavano i panni nell'acqua del canale fino agli anni Cinquanta del Novecento. Nel 1929–30 la cerchia interna dei Navigli fu coperta e nel marzo 1979 l'ultimo barcone carico di sabbia entrò in Darsena.
Con la fine dei trasporti sull'acqua il quartiere è cambiato: le botteghe e i laboratori sono diventati studi, gallerie e locali, e le ex fabbriche della zona Tortona sono oggi spazi del design. Nell'ex area industriale Ansaldo, nel 2015, ha aperto il MUDEC, il Museo delle Culture.
Per Expo 2015 la Darsena è stata riqualificata e il 26 aprile di quell'anno è stata riaperta al pubblico: oggi è uno dei luoghi più frequentati di Milano. Ogni sabato vi si tiene la Fiera di Senigallia e l'ultima domenica del mese, lungo il Naviglio Grande, il Mercatone dell'Antiquariato.
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