Appena fuori dall'antica Porta Orientale sorgeva il Lazzaretto, costruito dal 1488 per isolare i malati di peste: lo racconta Manzoni nei Promessi Sposi, ambientati durante l'epidemia del 1630. Al centro del recinto c'era una cappella, l'attuale chiesa di San Carlo al Lazzaretto.
Nel Settecento, dentro le mura, Giuseppe Piermarini disegnò i Giardini pubblici, aperti nel 1784, e Leopold Pollack la villa dei Belgiojoso, oggi Villa Reale e Galleria d'Arte Moderna. Sui Giardini si affaccia anche Palazzo Dugnani, con il salone affrescato da Giambattista Tiepolo nel 1731–32.
Nel 1827–28 Rodolfo Vantini costruì i due caselli daziari della porta, che nel 1860 prese il nome di Porta Venezia. Tra il 1856 e il 1862 Giuseppe Balzaretti ampliò i Giardini verso via Manin e tra il 1888 e il 1893 Giovanni Ceruti costruì l'edificio del Museo di Storia Naturale. Tra il 1882 e il 1890 il Lazzaretto fu demolito e al suo posto nacque un quartiere fitto di case, mentre la vecchia strada per Loreto diventava, nel 1906, corso Buenos Aires.
Il primo Novecento lasciò al quartiere i suoi palazzi liberty, come Casa Galimberti, del 1903–1905, rivestita di piastrelle in ceramica dipinta, e nel 1920 la prima Fiera Campionaria si tenne sui bastioni di Porta Venezia. Nel 1930 ai Giardini aprì il Planetario di Piero Portaluppi, donato alla città dall'editore Ulrico Hoepli.
Nei bombardamenti del 1943 il Museo di Storia Naturale perse gran parte delle collezioni e anche il Planetario fu danneggiato. Nel 1954, accanto alla Villa Reale, aprì il PAC di Ignazio Gardella. La sera del 27 luglio 1993 un'autobomba di Cosa Nostra esplose in via Palestro: morirono cinque persone, tre vigili del fuoco, un agente della polizia locale e un uomo che dormiva su una panchina, e il padiglione fu quasi distrutto; ricostruito com'era, ha riaperto nel 1996.
Oggi è una delle zone più vive e aperte di Milano: dalla comunità eritrea, presente attorno a via Lazzaro Palazzi dagli anni Sessanta, ai locali di via Lecco, cuore del Pride cittadino. Dal 2002 i Giardini portano il nome di Indro Montanelli.
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