Tra la fine del Quattrocento e l'inizio del Cinquecento, fuori dalla città, Gualtiero Bascapè, cancelliere di Ludovico il Moro, fece costruire la villa che dal 1547 il governatore spagnolo Ferrante Gonzaga fece ampliare da Domenico Giunti. È Villa Simonetta, nota nei secoli per la sua eco e oggi sede della Civica Scuola di Musica Claudio Abbado.
Fino alla metà dell'Ottocento, fuori dalle mura spagnole, qui c'era il Borgo degli Ortolani, una zona di orti che riforniva la città. Nel 1866 iniziarono le sepolture nel Cimitero Monumentale di Carlo Maciachini, dove nel 1883 furono portati i resti di Alessandro Manzoni, e alla fine del secolo arrivarono le fabbriche, come la Carminati & Toselli che costruiva vetture per ferrovie e tram.
Intorno al 1920 arrivarono i primi immigrati cinesi, quasi tutti dalla zona di Wenzhou, nello Zhejiang, che aprirono laboratori di cravatte di seta; negli anni della seconda guerra mondiale passarono alla pelle, producendo anche cinture per l'esercito. Il quartiere divenne il centro della comunità cinese di Milano: prima laboratori, dagli anni Novanta negozi al dettaglio e all'ingrosso.
Negli anni Trenta, in corso Sempione, Giuseppe Terragni e Pietro Lingeri costruirono Casa Rustici, una delle opere più note del razionalismo milanese. Durante la guerra i bombardamenti sugli scali ferroviari vicini distrussero la facciata di Villa Simonetta, che il Comune cominciò a restaurare nel 1959.
Alla fine degli anni Novanta il commercio all'ingrosso crebbe rapidamente, spesso al posto dei negozi italiani, e nel 2000 il comitato di residenti ViviSarpi scese in strada contro il degrado. Dopo anni di tensioni, culminate negli scontri con la polizia del 12 aprile 2007, via Paolo Sarpi è diventata zona a traffico limitato nel 2008 e strada pedonale nel 2011.
Nel 2015 è arrivata la M5 e le vecchie fabbriche sono diventate luoghi della cultura: la Fabbrica del Vapore e, dal 2021, l'ADI Design Museum. Nel 2025 la comunità cinese ha ricordato i cento anni di presenza nel quartiere, che a ogni Capodanno cinese si riempie di lanterne rosse.
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