Già nel IV secolo, quando Mediolanum era di fatto la capitale dell'Impero d'Occidente, qui sorgeva il complesso del vescovo: tra due basiliche, poi dedicate a Santa Maria Maggiore e a Santa Tecla, c'era il battistero di San Giovanni alle Fonti, dove nella Pasqua del 387 Ambrogio battezzò Agostino. I suoi resti, ritrovati durante gli scavi della metropolitana nei primi anni Sessanta, si visitano oggi sotto la piazza, con ingresso dal Duomo.
I sei sestieri della Milano medievale convergevano verso il Palazzo della Ragione, in piazza dei Mercanti, costruito tra il 1228 e il 1251. Nel 1386 Gian Galeazzo Visconti avviò il cantiere del Duomo, affidato dall'anno dopo alla Veneranda Fabbrica: la facciata fu completata solo nel 1813, per volere di Napoleone.
Accanto alla cattedrale, l'antica corte dei Visconti e degli Sforza diventò dal 1546 la residenza dei governatori spagnoli, a cominciare da Ferrante Gonzaga. In età austriaca Giuseppe Piermarini la trasformò nel Palazzo Reale per l'arciduca Ferdinando, che vi si stabilì nel 1778.
Nel 1456 Francesco Sforza aveva fondato l'Ospedale Maggiore, la Ca' Granda progettata dal Filarete. Dopo l'incendio del teatro di corte, nel 1776, Piermarini costruì anche il Teatro alla Scala, inaugurato nel 1778. Dopo l'Unità, con la Galleria Vittorio Emanuele II di Giuseppe Mengoni, aperta nel 1867, la piazza del Duomo prese la forma che conosciamo.
I bombardamenti dell'agosto 1943 colpirono la Ca' Granda, Palazzo Reale, dove bruciò la Sala delle Cariatidi, e la Scala, che riaprì l'11 maggio 1946 con un concerto diretto da Arturo Toscanini. Nel 1953 proprio la Sala delle Cariatidi ospitò Guernica di Picasso. Con la ricostruzione arrivarono la Torre Velasca dei BBPR, completata nel 1957, e l'Università Statale, che dal 1958 ha sede nell'antico ospedale.
Oggi il centro è il salotto della città e Palazzo Reale è una delle sue sedi di mostre. Nel 2010, nel Palazzo dell'Arengario, ha aperto il Museo del Novecento e nel 2024 si è concluso il restauro della Torre Velasca.
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