Nell'antichità questa pianura nell'ansa del Tevere era il Campo Marzio, fuori dalle mura della città: qui Agrippa costruì il primo Pantheon, Domiziano il suo stadio, Pompeo il teatro e la curia dove fu ucciso Giulio Cesare. Il Pantheon che vediamo oggi è quello ricostruito sotto Adriano.
Augusto vi fece costruire il suo mausoleo e l'Ara Pacis, consacrata nel 9 a.C. Nel VI secolo, con gli acquedotti tagliati durante la guerra gotica, gli abitanti lasciarono i colli e si concentrarono vicino al fiume; nel 609 il Pantheon fu consacrato come chiesa, e per questo è arrivato intatto fino a noi.
Nel Medioevo e nel Rinascimento la città si raccolse tra Ponte, Parione e Regola. Nel 1477 Sisto IV trasferì il mercato dal Campidoglio a piazza Navona, e i papi aprirono strade nuove come via Giulia e il Tridente, che da piazza del Popolo porta verso il centro. A Campo de' Fiori, il 17 febbraio 1600, fu bruciato sul rogo Giordano Bruno.
Nel Seicento e nel Settecento arrivarono la Fontana dei Quattro Fiumi, voluta da Innocenzo X Pamphilj per piazza Navona, la scalinata di Trinità dei Monti e la Fontana di Trevi. D'estate piazza Navona veniva allagata per lo svago dei romani, un'usanza abolita da Pio IX nel 1866.
Con Roma capitale d'Italia i palazzi del centro diventarono sedi del Parlamento e dei ministeri. Dopo la piena del 28 dicembre 1870 si costruirono i muraglioni del Tevere, che cancellarono il porto di Ripetta, e si aprì corso Vittorio Emanuele II; a Campo de' Fiori, dove dal 1869 si tiene il mercato, nel 1889 fu inaugurata la statua di Giordano Bruno di Ettore Ferrari.
Nel Novecento le demolizioni portarono alla luce i templi dell'area sacra di Largo Argentina, inaugurata nel 1929, e isolarono il Mausoleo di Augusto, accanto al quale nel 1938 fu ricomposta l'Ara Pacis, dal 2006 nel museo di Richard Meier. Nel 1980 il centro storico è entrato nel patrimonio mondiale dell'UNESCO. Oggi convivono residenti di lunga data, uffici, botteghe artigiane e una presenza turistica molto forte.
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