Nell'antichità l'Esquilino era fuori dalle mura serviane, oltre la Porta Esquilina che oggi chiamiamo Arco di Gallieno: era una zona di sepolture e discariche, che nel I secolo a.C. fu coperta e trasformata nei giardini di Mecenate. Nel IV secolo, nel palazzo Sessoriano, nacque Santa Croce in Gerusalemme, voluta per custodire le reliquie della Passione portate da sant'Elena.
All'inizio del III secolo, sotto Alessandro Severo, sorse la grande fontana monumentale che chiamiamo Trofei di Mario, perché nel Medioevo fu collegata per errore a Gaio Mario: nel 1590 Sisto V fece portare i suoi due trofei di marmo sulla balaustra della cordonata del Campidoglio. Nel Medioevo i terreni intorno a Santa Maria Maggiore appartenevano in gran parte agli ordini religiosi.
Per secoli il colle fu fatto di ville, vigne e orti. Nel 1570 il cardinale Felice Peretti, poi papa Sisto V, comprò qui i terreni della sua villa Montalto, affidata a Domenico Fontana: aveva un perimetro di circa sei chilometri, tra Esquilino, Viminale e Quirinale. Della villa del marchese Palombara resta invece la Porta Magica, con i suoi simboli alchemici.
Lo smembramento di villa Montalto cominciò nel 1860 con i lavori per la stazione, e il palazzo di Sisto V fu demolito nel 1887. Dopo il 1870, con il piano regolatore del 1873, l'Esquilino divenne il quartiere della nuova borghesia impiegatizia di Roma capitale e nel 1874 fu istituito come rione. Piazza Vittorio, con i suoi portici, fu costruita tra il 1880 e il 1887, accanto alla stazione Termini, e il giardino al centro aprì al pubblico nel 1889.
Nel Novecento la piazza fu a lungo sede di un grande mercato all'aperto, nato alla fine dell'Ottocento e trasferito nel 2001 nel Nuovo Mercato Esquilino. Nel 1950 fu inaugurato il nuovo fabbricato della stazione Termini, progettato dal gruppo di Montuori e Vitellozzi.
Negli ultimi decenni il quartiere è diventato fortemente multietnico, con una storica comunità cinese: qui nel 2002 è nata l'Orchestra di Piazza Vittorio. Nel 2020 hanno riaperto i giardini della piazza e nel 2021 il museo del Ninfeo, con i resti degli Horti Lamiani.
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