Nell'antichità quest'area era a ridosso del Circo Flaminio e del porto sul Tevere: qui Augusto rifece tra il 27 e il 23 a.C. il portico dedicato alla sorella Ottavia e completò il Teatro di Marcello, inaugurato nel 13 a.C. Più a sud, nel Foro Boario, restano il tempio di Ercole Vincitore, il più antico edificio in marmo conservato a Roma, e il tempio di Portuno.
La comunità ebraica di Roma è presente in città fin dall'età repubblicana. Per secoli una parte importante viveva a Trastevere, dove una sinagoga è documentata nel 1073; quando nacque il ghetto, la zona intorno al Portico d'Ottavia era già abitata soprattutto da ebrei.
Con la bolla Cum nimis absurdum del 12 luglio 1555 papa Paolo IV costrinse gli ebrei di Roma a vivere in un recinto chiuso nel rione Sant'Angelo, dove per secoli si tenne anche il mercato del pesce. Potevano fare solo mestieri come il commercio di stracci e abiti usati e non potevano possedere case; dal 1572 Gregorio XIII impose le prediche per la conversione e nel 1586 Sisto V allargò il recinto fino a circa tre ettari. Nella peste del 1656 morirono circa ottocento dei suoi quattromila abitanti.
Nel 1798, con l'arrivo dei francesi, gli ebrei ottennero per la prima volta la parità dei diritti, ma nel 1814 il ghetto fu ripristinato. Le mura furono abbattute nel 1848 e il ghetto fu abolito nel 1870, con la fine dello Stato Pontificio.
Con i lavori sul Tevere e il piano degli anni Ottanta dell'Ottocento gran parte del vecchio ghetto fu demolita tra il 1885 e il 1888; tra il 1901 e il 1904 sorse il Tempio Maggiore. Il 16 ottobre 1943 le SS rastrellarono oltre mille ebrei romani: 1.023 furono deportati ad Auschwitz e solo sedici tornarono.
Il 9 ottobre 1982 un attentato terroristico davanti al Tempio Maggiore uccise Stefano Gaj Taché, un bambino di due anni. Il 13 aprile 1986 Giovanni Paolo II fu il primo papa a visitare la sinagoga di Roma. Oggi il quartiere custodisce il Museo Ebraico, le pietre d'inciampo e la cucina giudaico-romanesca, con piatti come i carciofi alla giudia.
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